Клинические и молекулярно-генетические характеристики классической гомоцистинурии

Гусина А. А.; Зиновик А. В.; Наумчик И. В.; Кулак В. Д.; Мотюк И. Н.; Бойша А. С.; Мясников С. О.; Сталыбко А. С.; Гусина Н. Б.

Клинические и молекулярно-генетические характеристики классической гомоцистинурии

Гусина А. А., Зиновик А. В., Наумчик И. В., Кулак В. Д., Мотюк И. Н., Бойша А. С., Мясников С. О., Сталыбко А. С., Гусина Н. Б.

2022

https://doi.org/10.29235/1814-6023-2022-19-1-48-61

Классическая гомоцистинурия - аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное дефицитом активности цистатионин-в-синтазы, возникающим вследствие мутаций в гене CBS.Цель исследования - определить особенности клинических проявлений и установить мутации в гене CBS у пациентов с классической гомоцистинурией в Республике Беларусь.В исследуемую группу были включены пациенты с классической гомоцистинурией и их здоровые сибсы (3 пробанда и 2 сибса) из трех неродственных семей. Диагноз классической гомоцистинурии пробандам был установлен на основании количественного определения концентрации общего гомоцистеина. Поиск мутаций в гене CBS осуществлен с помощью высокопроизводительного секвенирования. Наличие выявленных вариантов у пробандов и их сибсов было подтверждено секвенированием по Сэнгеру.У всех обследованных пробандов выявлены характерные клинические признаки классической гомоцистинурии: врожденное смещение хрусталиков, изменения со стороны скелета. У 2 из 3 пробандов были отмечены симптомы поражения нервной системы, в том числе задержка развития и умственная отсталость, судороги, психические нарушения.У пробанда 1 выявлена миссенс-мутация c.430G>C (p.Glu144Gln, rs121964966) в гомозиготном состоянии. Пробанд 2 являлся гомозиготным носителем замены c.473C>T p.(Ala158Val, rs1376851289). У пробанда 3 обнаружен миссенс-вариант c.1064C>T p.(Ala355Val, rs772384826). Сибсы пробандов 1 и 3 являлись носителями соответствующих мутаций в гетерозиготном состоянии.Классическая гомоцистинурия - весьма редкое заболевание в Республике Беларусь. Все случаи заболеваемости в Беларуси обусловлены очень редкими мутациями, не зарегистрированными в граничащих с республикой странах, и являются следствием браков между родственниками или уроженцами одной местности. Нами впервые описаны фенотипические проявления мутаций p.Glu144Gln и p.Ala355Val, расширено описание спектра клинических проявлений замены Ala158Val, проведена оценка клинической значимости выявленных вариантов в соответствии с современными критериями.

Гусина А. А., Зиновик А. В., Наумчик И. В., Кулак В. Д., Мотюк И. Н., Бойша А. С., Мясников С. О., Сталыбко А. С., Гусина Н. Б. Клинические и молекулярно-генетические характеристики классической гомоцистинурии. Известия Национальной академии наук Беларуси. Серия медицинских наук. 2022;19(1):48-61. https://doi.org/10.29235/1814-6023-2022-19-1-48-61

Цитирование

Список литературы

1. Three main causes of homocystinuria: CBS, cblC and MTHFR deficiency. What do they have in common? / G. R. W. Hoss [et al.] // J. Inborn Errors Metab. Screen. - 2019. - Vol. 7. - P. e20190007. https://doi.org/10.1590/2326-4594-jiems-2019-0007

2. Клинико-генетические аспекты и патогенетические механизмы классической гомоцистинурии у детей / A. Н. Семячкина [и др.] // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. - 2013. - Т. 58, № 3. - С. 30-37.

3. Uhlendorf, B. W. Cystathionine synthase in tissue culture derived from human skin: enzyme defect in homocystinuria / B. W. Uhlendorf, H. Mudd // Science. - 1968. - Vol. 160, N 3831. - P. 1007-1009. https://doi.org/10.1126/science.160.3831.1007

4. The gene for cystathionine beta-synthase (CBS) maps to the subtelomeric region on human chromosome 21q and to proximal mouse chromosome 17 / M. Munke [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 1988. - Vol. 42, N 4. - P 550-559.

5. Classical homocystinuria: f common inborn error of metabolism? An epidemiological study based on genetic databases / G. R. Weber Hoss [et al.] // Mol. Genet. Genom. Med. - 2020. - Vol. 8, N 6. - P. e1214. https://doi.org/10.1002/mgg3.1214

6. In silico and in vivo models for Qatari-specific classical homocystinuria as basis for development of novel therapies / H. M. Ismail [et al.] // Hum. Mutat. - 2019. - Vol. 40, N 2. - P. 230-240. https://doi.org/10.1002/humu.23682

7. Mudd, S. H. Disorders of transsulfuration / S. H. Mudd, H. L. Levy, J. P. Kraus // The metabolic and molecular bases of inherited disease. - New York, McGraw-Hil, 2001. - P. 2007-2056.

8. Diversity of cystathionine beta-synthase haplotypes bearing the most common homocystinuria mutation c. 833T>C: a possible role for gene conversion / P. Vyletal [et al.] // Hum. Mutat. - 2007. - Vol. 28, N 3. - P. 255-264. https://doi.org/10.1002/humu.20430

9. Regulation of 3' splice site selection in the 844ins68 polymorphism of the cystathionine beta-synthase gene / M. Romano [et al.] // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277, N 46. - P. 43821-43829. https://doi.org/10.1074/jbc.M208107200

10. A common 844ins68 insertion variant in the cystathionine beta-synthase gene / L. A. Kluijtmans [et al.] // Biochem. Mol. Med. - 1997. - Vol. 62, N 1. - P. 23-25.

11. CBS mutations are good predictors for B6-responsiveness: a study based on the analysis of 35 Brazilian classical homocystinuria patients / S. Poloni [et al.] // Mol. Genet. Genom. Med. - 2018. - Vol. 6, N 2. - P. 160-170. https://doi.org/10.1002/mgg3.342

12. Homocystinuria due to cystathionine beta-synthase (CBS) deficiency in Russia: molecular and clinical characterization / E. Voskoboeva [et al.] // Mol. Gen. Metab. Rep. - 2017. - Vol. 14. - P. 47-54. https://doi.org/10.1016/j.ymgmr.2017.11.001

13. Гомоцистинурия у детей / А. А. Баранов [и др.] // Вопр. в-овр. педиатр. - 2017. - Т. 16, № 6. - C. 457-467.

14. Guidelines for the diagnosis and management of cystathionine beta-synthase deficiency / A. A. Morris [et al.] // J. Inherit. Metab. Dis. - 2017. - Vol. 40, N 1. - P. 49-74. https://doi.org/10.1007/s10545-016-9979-0

15. Facts and recommendations about total homocysteine determinations: an expert opinion / H. Refsum [et al.] // Clin. Chem. - 2004. - Vol. 50, N 1. - P. 3-32. https://doi.org/10.1373/clinchem.2003.021634

16. Novel compound heterozygous CBS mutations cause homocystinuria in a Han Chinese family / B. Gong [et al.] // Sci. Rep. - 2015. - Vol. 5, N 1. - P. 1-7. https://doi.org/10.1038/srep17947

17. Vascular presentation of cystathionine betasynthase deficiency in adulthood / M. Magner [et al.] // J. Inherit. Metab. Dis. - 2011. - Vol. 34, N 1. - P. 33-37. https://doi.org/10.1007/s10545-010-9146-y

18. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2) / О. П. Рыжкова [и др.] // Мед. генетика. - 2019. -Т. 18, № 2. - С. 3-23.

19. A missense mutation (I278T) in the cystathionine beta-synthase gene prevalent in pyridoxine-responsive homocystinuria and associated with mild clinical phenotype / V. E. Shih [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 1995. - Vol. 57, N 1. - P. 34-39.

20. Characterisation of five missense mutations in the cystathionine beta-synthase gene from three patients with B6-nonresponsive homocystinuria / P. A. Dawson [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 1997. - Vol. 5, N 1. - P. 15-21.

21. Mutational analysis of the cystathionine beta-synthase gene: a splicing mutation, two missense mutations and an insertion in patients with homocystinuria. Mutations in brief no. 120. Online / R. B. Gordon [et al.] // Hum. Mutat. - 1998. - Vol. 11, N 4. - P. 332. https://doi.org/10.1002/(SICI)1098-1004(1998)

22. Impaired heme binding and aggregation of mutant cystathionine beta-synthase subunits in homocystinuria / M. Jam^k [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2001. - Vol. 68, N 6. - P. 1506-1513. https://doi.org/10.1086/320597

23. The molecular basis of cystathionine beta-synthase deficiency in Australian patients: genotype-phenotype correlations and response to treatment / M. Gaustadnes [et al.] // Hum. Mutat. - 2002. - Vol. 20, N 2. - P. 117-126. https://doi.org/10.1002/humu.10104

24. Shan, X. Correction of disease-causing CBS mutations in yeast / X. Shan, W. D. Kruger // Nat. Genet. - 1998. - Vol. 19, N 1. - P. 91-93. https://doi.org/10.1038/ng0598-91

25. Regressive pyridoxine-induced sensory neuronopathy in a patient with homocystinuria / A. Echaniz-Laguna [et al.] // BMJ Case Rep. - 2018. - Vol. 2018. - P. bcr2018225059d. https://doi.org/10.1136/bcr-2018-225059

Источник

Информация

Автор

Гусина А. А. Республиканский научно-практический центр «Мать и дитя»
Зиновик А. В. Республиканский научно-практический центр «Мать и дитя»
Наумчик И. В. Республиканский научно-практический центр «Мать и дитя»
Кулак В. Д. Республиканский научно-практический центр «Мать и дитя»
Мотюк И. Н. Гродненский областной клинический перинатальный центр
Бойша А. С. Могилевский областной лечебно-диагностический центр
Мясников С. О. Республиканский научно-практический центр «Мать и дитя»
Сталыбко А. С. Республиканский научно-практический центр «Мать и дитя»
Гусина Н. Б. Республиканский научно-практический центр «Мать и дитя»

Страницы

48-61

Год издания

2022

Ключевые слова

Коллекции

Известия Национальной академии наук Беларуси. Серия медицинских наук