Ингибиторы тирозинкиназ стали общепринятым стандартом в лечении хронического миелоидного лейкоза. Однако вторичная резистентность пациентов, часто развивающаяся с течением заболевания, обуславливает необходимость поиска новых эффективных киназных ингибиторов. В данной работе с помощью программного обеспечения Autodock Vina был осуществлен молекулярный докинг комбинаторной библиотеки структур, сконструированных de novo. При этом основной подход к дизайну заключался в замене бензольного линкера в структуре иматиниба на пиррольный фрагмент. В качестве рецепторов использовались структуры киназ C-ABL, Human ABL и T315I-мутантная ABL. Подготовка лигандов проводилась средствами пакета MGL Tools. Подготовка рецепторов, определение размеров и положения активного центра фермента, анализ и визуализация результатов осуществлялись в программе Chimera 1.10. Для параметра интенсивности поиска (exhaustiveness) Autodock Vina было установлено значение 24. На основании сравнения с результатами докинга известных ингибиторов иматиниба и нилотиниба исследуемые структуры были отфильтрованы. Выбраны две наиболее перспективные структуры, для которых оценка энергии связывания Autodock Vina score составила -13,6 и -13,1 соответственно.
1. Milojkovic, D. Mechanisms of Resistance to Imatinib and Second-Generation Tyrosine Inhibitors in Chronic Myeloid Leukemia / D. Milojkovic, J. Apperley // Clinical Cancer Research. - 2009. - Vol. 15, N 24. - P. 7519-7527. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-09-1068
2. MolView [Electronic resource]. - Mode of acces: http://molview.org. - Date of access: 25.10.2017.
3. Open Babel: An open chemical toolbox / N. M. O’Boyle [et al.] // Journal of Cheminformatics. - 2011. - Vol. 3, N 1. -P. 33. https://doi.org/10.1186/1758-2946-3-33
4. The Protein Data Bank / H. M. Bergman [et al.] // Nucleic Acids Research. - 2000. - Vol. 28, N 1. - P. 235-242. https://doi.org/10.1093/nar/28.1.235
5. Crystal structures of the kinase domain of c-Abl in complex with the small molecule inhibitors PD173955 and imatinib (STI-571) / B. Nagar [et al.] // Cancer Research. - 2002. - Vol. 62, N 15. - P. 4236-4243.
6. Characterization of AMN107, a selective inhibitor of native and mutant Bcr-Abl / E. Weisberg [et al.] // Cancer Cell. -2005. - Vol. 7, N 2. - P. 129-141. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2005.01.007
7. Structural Mechanism of the Pan-BCR-ABL Inhibitor Ponatinib (AP24534): Lessons for Overcoming Kinase Inhibitor Resistance / T. Zhou [et al.] // Chemical Biology & Drug Design. - 2011. - Vol. 77, N 1. - P. 1-11. https://doi.org/10.1111/j.1747-0285.2010.01054.x
8. Trott, O. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading / O. Trott, A. J. Olson // J. Comput. Chem. - 2010. - Vol. 31, N 2. - P. 455-461. https://doi.org/10.1002/jcc.21334
9. AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility / G. Morris [et al.] // J. Comput. Chem. - 2009. - Vol. 30, N 16. - P. 2785-2791. https://doi.org/10.1002/jcc.21256
10. UCSF Chimera. A visualization system for exploratory research and analysis / E. Pettersen [et al.] // J. Comput. Chem. -2004. - Vol. 25, N 13. - P. 1605-1612. https://doi.org/10.1002/jcc.20084
11. Comprehensive Analysis of the in vitro Potency of Ponatinib, and all other Approved BCR-ABL Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs), Against a Panel оf Single and Compound BCR-ABL Mutants / J. M. Gozgit [et al.] // Blood. - 2013. - Vol. 122, N 21. - P. 3992.
12. FDA [Electronic resource]: FDA Drug Safety Communication: FDA requires multiple new safety measures for leukemia drug Iclusig; company expected to resume marketing. United States Food and Drug Administration. - Mode of access: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm379554.htm. - Date of access: 05.10.2017.
